Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепенной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. V_d составляет около 132 л.

Метаболизм

Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T_1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. V_d был несколько уменьшается и, таким образом, T_1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. V_d уменьшается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению среднего T_1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T_1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений V_d не наблюдается.

— мелкоклеточный рак легкого;

— рак яичников.

Взрослым и пациентам пожилого возраста Гикамтин вводят в/в в виде инфузии в течение 30 мин, ежедневно 5 дней подряд, с интервалом в 3 недели. Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии. Среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.1 нед., у больных немелкоклеточным раком легкого – 6.1 нед. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии.

Начальная доза. Препарат вводят в/в в дозе 1.5 мг/м² ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели. Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно составлять более 1500/мкл, тромбоцитов более 100 000/мкл и уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

Последующие дозы. Гикамтин не назначают повторно до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит 1000/мкл, количество тромбоцитов более 100 000/мкл и уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропеии (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 дней или более или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м²/сут или при необходимости до 1 мг/м²/сут; либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6 дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозу препарата следует уменьшить. При снижении числа тромбоцитов менее 25 000/мкл дозы следует уменьшить аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы менее 1 мг/м², терапию Гикамтином следует прекратить.

Для пациентов с КК ≥ 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м²/сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с КК менее 20 мл/мин отсутствуют.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона растворяют в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Со стороны системы кроветворения (обратимое, имеет дозозависимый характер): выраженная нейтропения (около 80%); нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией (около 20%); сепсис (около 4%), выраженная тромбоцитопения (около 27%), умеренная и выраженная анемия (около 36%); редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит, анорексия, гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции: алопеция.

Прочие: повышенная утомляемость, недомогание, астения, аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь).

— выраженное угнетение функции костного мозга;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— детский возраст (отсутствие достаточного опыта);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции.

Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы от 1.5 до 10 мг/дл) специального подбора дозы не требуется. При применении Гикамтина в дозе 1.5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 недели наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.

При нарушениях функции почек для пациентов с КК≥40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК 20-39 мл/мин составляет 750 мкг/м²/сут. Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов с КК<20 мл/мин имеющихся данных недостаточно.

Гикамтин должен назначать врач, имеющий опыт работы с цитотоксическими препаратами.

Гикамтин не рекомендуется применять в качестве единственного препарата первой линии терапии.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами, необходимо корректировать его дозу.

При развитии нейтропении на фоне применения Гикамтина необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом для своевременной диагностики развития инфекции.

При развитии выраженной тромбоцитопении необходима крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, следует проводить регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).

При работе с Гикамтином следует строго соблюдать соответствующие правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.

Контроль лабораторных показателей

В процессе терапии Гикамтином необходимо регулярно контролировать развернутую картину периферической крови, включая уровень гемоглобина и гематокрита, количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

Использование в педиатрии

Применение Гикамтина у детей не рекомендуется, так как имеющийся опыт применения препарата у детей не достаточен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне терапии Гикамтином необходимо воздерживаться от управления автомобилем, работы с механизмами, а также других занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если у пациента сохраняются утомляемость и слабость.

Симптомы: угнетение функции костного мозга и стоматит.

Лечение: антидот топотекана неизвестен. Лечение cимптоматическое.

При одновременном применении Гикамтина с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

- цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 0.75 мг/м² с 1-й по 5-й день.

- цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 1.25 мг/м² с 1-й по 5-й день.

- карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м² с 1-й по 5-й день.

- карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (клиренс ⁵¹Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м² с 1-й по 5-й день.

Гикамтин не ингибирует ферменты цитохрома Р₄₅₀. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Препарат отпускается по рецепту.

Список А. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.

Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 5° до 30°C не более 24 ч.