Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является про-лекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В-фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат действует вне клеток. Угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для подавления активности фермента на 50% ( IC ₅₀), находятся у нижней границы наномолярного диапазона.

Эффективность. Доказано, что Тамифлю является эффективным средством профилактики и лечения гриппа у подростков (старше 12 лет), взрослых, в т.ч. пациентов пожилого и старческого возраста, а также средством лечения гриппа у детей в возрасте старше 1 года. При начале лечения не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппа, Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой «вирусные титры-время».

При приеме с целью профилактики, Тамифлю существенно (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Тамифлю не влияет на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной гриппозной вакцины.

В период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование среди детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), у которых наблюдалась лихорадка (>38°С), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). В этом исследовании 67% пациентов были инфицированы вирусом А и 33% пациентов были инфицированы вирусом В. Лечение препаратом Тамифлю, которое начинали в течение 48 ч после возникновения симптомов, значительно снижало продолжительность заболевания на 35.8 ч по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определяли как период времени, необходимый для уменьшения кашля, ринита, разрешения лихорадки и возвращения в нормальное состояние и к обычной активности. Доля пациентов - детей, у которых развивался острый средний отит и которые принимали Тамифлю, снижалась на 40% по сравнению с плацебо. Дети, получавшие Тамифлю, возвращались в нормальное состояние и к обычной активности почти на 2 дня раньше, чем дети, получавшие плацебо.

По имеющимся на сегодняшний день данным, при приеме Тамифлю с целью постконтактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.

Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых больных гриппом составляет 0.4%. Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, получающих Тамифлю, происходит без ухудшения клинического состояния больных. Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа типа А не превышает 1.5%. Среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных к препарату штаммов не обнаружено.

Всасывание

После приема препарата внутрь осельтамивира фосфат полностью абсорбируется из ЖКТ и под действием печеночных эстераз в значительной степени биотрансформируется в активный метаболит. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин после приема Тамифлю внутрь, C_max достигается через 2-3 ч и существенно (более, чем в 20 раз) превышает концентрацию про-лекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% – в виде исходного препарата. Концентрация как про-препарата, так и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.

Распределение

У человека средний V_d активного метаболита составляет примерно 23 л.

В экспериментальых исследованиях на хорьках, крысах и кроликах активный метаболит достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции. В этих экспериментах после перорального введения осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.

Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительно (около 3%). Связывание про-лекарства с белками плазмы составляет 42% (что недостаточно, чтобы служить причиной существующих лекарственных взаимодействий).

Метаболизм

Осельтамивира фосфат в высокой степени биотрансформируется в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀.

Выведение

Всосавшийся осельтамивир выводится главным образом (> 90%) путем превращения в активный метаболит. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%). У большинства пациентов T_1/2 активного метаболита в плазме составляет 6-10 ч. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции.

С калом выводится менее 20% принятого внутрь меченного радиоактивной меткой препарата.

Фармакокинетика в особых популяциях

Назначение Тамифлю по 100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней больным с различной степенью поражения почек показало, что величина AUC обратно пропорциональны снижению функции почек.

По данным экспериментальных исследований in vitro было показано, что у пациентов с нарушениями функции печени величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, а AUC его активного метаболита не снижена.

У пациентов старческого возраста (65-78 лет) AUC активного метаболита в равновесном состоянии была на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. T_1/2 существенно не отличался от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC и переносимости препарата коррекции дозы у лиц старческого возраста не требуется при лечении и профилактике гриппа.

Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года и до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение про-лекарства и активного метаболита шло быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

— лечение гриппа, вызванного вирусами типов А и В, у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;

— профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных).

Лечение нужно начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.

Для лечения гриппа взрослым и детям 12 лет и старше препарат назначают по 75 мг (1 капс.) или 75 мг суспензии 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также можно назначить Тамифлю в виде капсул по 75 мг 2 раза/сут, в качестве альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю суспензии.

Детям 1 года и старше Тамифлю следует принимать в виде суспензии.

Рекомендованный режим дозирования суспензии Тамифлю указан в таблице.

Для дозирования суспензии следует использовать прилагающийся шприц , отградуированный в мг. Необходимое количество суспензии отбирается из флакона дозирующим шприцем, переносится в мерный стаканчик и принимается внутрь.

Для профилактики гриппа после контакта с инфицированным лицом Тамифлю назначают по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 7 дней. Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта.

Для профилактики во время сезонной эпидемии гриппа препарат назначают по 75 мг 1 раз/сут; показана эффективность и безопасность препарата при приеме его в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Лечение гриппа у больных с поражением почек

Пациентам с нарушениями функции почек и КК более 30 мл/мин корректировать дозу не нужно. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней.

Профилактика гриппа у больных с поражением почек

Пациентам с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. При значениях КК от 10 мл/мин до 30 мл/мин рекомендуется уменьшать дозу Тамифлю до 75 мг через день.

Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК ≤ 10 мл/мин отсутствуют при лечении и профилактике гриппа.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется при лечении и профилактике гриппа.

Больным старческого возраста коррекция дозы не требуется при лечении и профилактике гриппа.

Препарат принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды.

Правила приготовления суспензии

Следует осторожно постучать по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик (если прилагается), заполняя его до указанного уровня. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и хорошо встряхивать в течение 15 сек. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера. Рекомендуется на этикетке бутылки написать дату окончания срока годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией необходимо взбалтывать. Для дозировки суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг.

При приеме Тамифлю для лечения гриппа (по 75 мг 2 раза/сут) у взрослых наблюдались:

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота и рвота, которые возникают, как правило, после приема первой дозы, носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены препарата; ≥1% - диарея, боль животе.

Со стороны ЦНС: ≥1% - системное и несистемное головокружение, головная боль, нарушения сна, слабость.

Со стороны дыхательной системы: ≥1% - бронхит, кашель.

У пациентов, принимавших Тамифлю для профилактики гриппа, несколько чаще, чем в группе плацебо, и чаще, чем в исследованиях по терапии, отмечались боли различной локализации, ринорея, диспепсия и инфекции верхних дыхательных путей. Однако, различия в частоте этих нежелательных явлений между группами Тамифлю и плацебо составили менее 1%.

Исследования лечения в педиатрической практике

В клинических исследованиях осельтамивира III фазы, назначавшегося для лечения гриппа, участвовало всего 1032 ребенка в возрасте 1-12 лет (включая 698 здоровых детей в возрасте 1-12 лет и 334 детей с бронхиальной астмой в возрасте 6-12 лет). Лечение суспензией осельтамивира получало 515 детей.

У >1% детей, получавших осельтамивир, наблюдались:

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, боль в животе.

Со стороны ЛОР-органов: носовое кровотечение, нарушения, связанные с ухом и конъюнктивит.

Эти явления возникали внезапно, прекращались, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не послужили причиной прекращения лечения.

При использовании препарата в клинической практике были отмечены очень редкие случаи кожной сыпи.

— хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК ≤10 мл/мин);

— повышенная чувствительность к к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата.

В настоящее время данных по применению препарата при беременности недостаточно, чтобы оценить тератогенное или фетотоксичное действие осельтамивира фосфата.

В экспериментальных исследованиях у лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Выделяется ли осельтамивир или его активный метаболит с молоком у человека, неизвестно. Однако экстраполяция данных, полученных на животных, позволяет предполагать, что их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут соответственно.

С учетом этого Тамифлю следует назначать при беременности или в период лактации только в том случае, если предполагаемая польза от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.

Пациентамс нарушениями функции почек и КК выше 30 мл/мин корректировать дозу не нужно. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК < 10 мл/мин отсутствуют. Поэтому препарат противопоказан при хронической почечной недостаточности (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК≤10 мл/мин).

Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Тамифлю у детей до 1 года не установлены.

В настоящее время случаев передозировки не описано.

Предполагаемые симптомы острой передозировки: тошнота со рвотой или без нее.

Разовые дозы Тамифлю до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.

Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира фосфата, позволяет считать клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятными.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за активные центры эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Эксперименты in vitro продемонстрировали, что ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р₄₅₀ или для глюкуронилтрансфераз. Формальной основы для взаимодействия с гормональными пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, не влияет на концентрации осельтамивира и его активного метаболита в плазме.

Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза. Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется.

Одновременный прием Тамифлю с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов.

Одновременный прием Тамифлю с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира, его активного метаболита и парацетамола.

В клинических исследованиях III фазы Тамифлю назначали вместе с ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками (бендрофлюазид), антибиотиками (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин, доксициклин), блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), кодеином, ГКС, ингаляционными бронхолитиками, анальгетиками-антипиретиками и НПВС (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

Препарат отпускается по рецепту.

Капсулы следует хранить при температуре не выше 30°С. Порошок для приготовления суспензии следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности капсул – 5 лет, порошка для приготовления суспензии - 2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

После приготовления суспензию можно хранить при температуре от 2° до 8 °С в течение 10 дней.