Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник допамина и ингибитор периферической допа-декарбоксилазы.

При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга допамин образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы, непосредственного метаболического предшественника допамина, поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в допамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает побочные явления. Блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы является поэтому весьма желательным. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической допа-декарбоксилазы. Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, которая является оптимальной и обладает такой же эффективностью, как леводопа в высоких дозах.

Быстродействующие (диспергируемые) таблетки Мадопара особенно показаны больным с дисфагией, а также больным, нуждающимся в более быстром начале действия препарата, например, с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня или пациентам с феноменом "замедленного включения" и "феноменом конца дозы".

Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система) в форме капсул - особая лекарственная форма, которая характеризуется замедленным высвобождением активных веществ в желудке, где капсула остается от 3 до 6 ч, являясь резервуаром препарата.

Всасывание

Капсулы Мадопара "125" и таблетки Мадопара "250". Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. C_max леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема. Абсолютная биодоступность леводопы в среднем составляет 98% (74-112%). Капсулы и таблетки Мадопара биоэквивалентны.

C_max и AUC леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Прием пищи уменьшает скорость и степень абсорбции леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи C_max леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%.

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125". У здоровых добровольцев и больных паркинсонизмом фармакокинетические профили леводопы после приема Мадопара в данной лекарственной форме сходны с таковыми после приема таблеток и капсул Мадопара, однако, время достижения C_max характеризуется тенденцией к укорочению. Параметры всасывания быстродействующих таблеток (диспергируемых) у разных больных более единообразны, чем при применении обычных лекарственных форм.

Капсулы с контролируемым высвобождением активного вещества Мадопара ГСС "125". Мадопар ГСС "125" обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем обычные и диспергируемые формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. C_max в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается примерно через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным T_1/2, чем у обычных лекарственных форм, что убедительно свидетельствует о непрерывном контролируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность Мадопара ГСС "125" составляет 50-70% от биодоступности обычного Мадопара и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на C_max леводопы, которая достигается позже - через 5 ч после приема Мадопара ГСС "125".

Распределение

Леводопа проходит через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы, а V_d составляет 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

КОМТ метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T_1/2 этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 ч, и у больных, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя назначается вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина, который является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение

На фоне ингибирования периферической допа-декарбоксилазы T_1/2 леводопы составляет около 1.5 ч. У пациентов старческого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона T_1/2 несколько увеличивается (примерно на 25%). Плазменный клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью выводится путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой - 64% и в меньшей степени, с калом - 24%.

Паркинсонизм, в т.ч.:

- у пациентов с дисфагией, с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, пациенты с феноменом "запаздывания" или "отключения" для тех случаев, когда требуется более быстрое начало действия (преимущественно Мадопар быстродействующие таблетки "125" );

- у пациентов с любыми типами колебаний действия леводопы, а именно, "дискинезии пика дозы" и "феномен конца дозы", например, неподвижность в ночное время (преимущественно Мадопар ГСС "125" ).

Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. Приведенные ниже указания по режиму дозирования следует рассматривать как общие рекомендации.

Капсулы Мадопара "125" или Мадопара ГСС "125" следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Таблетки Мадопара "250" можно размельчать для облегчения глотания.

Таблетки диспергируемые следует растворять в 25-50 мл воды. Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора, который следует принимать не позже, чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется помешать.

Препарат следует принимать, по возможности, не менее, чем за 30 мин до или через 1 ч после еды.

Стандартный режим дозирования

Начальное лечение. На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема Мадопара в дозе, содержащей 50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза/сут. При хорошей переносимости дозу следует постепенно увеличивать, в зависимости от реакции больного.

Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе, содержащей 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, в 3 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозы, в случае необходимости, следует проводить с интервалами в 1 месяц.

Поддерживающее лечение. Средняя поддерживающая доза составляет 125 мг Мадопара 3-6 раз/сут. Частота приема ( не менее 3 раз) в течение дня должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный эффект. Для оптимизации эффекта может потребоваться замена Мадопара “125" в форме обычных капсул и Мадопара “250" в форме обычных таблеток на Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125" или Мадопар ГСС “125" .

Режим дозирования в особых случаях

Пациентам, получающим другие противопаркинсонические средства, можно назначать и Мадопар. Однако по мере продолжения лечения Мадопаром и проявления его терапевтического действия может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене.

Если в течение дня у больного наблюдаются сильные колебания действия препарата (феномен "включения - выключения"), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС "125" .

Переход на Мадопар ГСС "125" лучше всего производить с одного дня на другой, начиная с утренней дозы. Следует оставить ту же суточную дозу и схему приема, как и при приеме Мадопара "125" и Мадопара "250".

Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Больных следует предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за особенностей лекарственной формы Мадопар ГСС "125" начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС "125" вместе с Мадопаром "125" или Мадопаром быстродействующими таблетками (диспергируемыми) "125". Это может оказаться приемлемым в качестве первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Дозу Мадопара ГСС "125" следует подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.

У больных с симптомами заболевания, проявляющимися в ночное время, положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы до 250 мг Мадопара ГСС "125" перед сном.

При выраженном эффекте Мадопара ГСС "125" (дискинезии) более целесообразно увеличить интервалы между приемами, чем уменьшить разовую дозу.

Если Мадопар ГСС "125" недостаточно эффективен даже в суточной дозе, соответствующей 1500 мг леводопы, то рекомендуется вернуться к применявшемуся ранее лечению Мадопаром "125" , Мадопаром "250" или Мадопаром быстродействующими таблетками (диспергируемыми) "125".

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота и диарея; в отдельных случаях - потеря или изменение вкусовых ощущений. Эти побочные явления, вероятные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар во время еды или с достаточным количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно.

Возможно транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Дерматологические реакции: в редких случаях - кожные реакции в виде зуда и сыпи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны аритмии или ортостатическая гипотензия (уменьшаются после снижения дозы Мадопара).

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, транзиторная лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: на более поздних стадиях лечения возможны самопроизвольные движения (например, типа хореи или атетоза); при длительном применении препарата вследствие изменения его терапевтической эффективности возможны эпизоды "застывания", ослабления эффекта к концу периода действия дозы и феномена "включения-выключения". Обычно эти явления можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы или назначения препарата в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.

У больных старческого возраста, а также при наличии аналогичных расстройств в анамнезе могут наблюдаться ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред и временная дезориентация. При лечении Мадопаром возможная депрессия, хотя она бывает и проявлением основного заболевания.

Прочие: возможно повышение азота мочевины в крови. Может измениться цвет мочи, обычно до красного, темнеющего при стоянии.

— декомпенсированное нарушение функций органов эндокринной системы;

— декомпенсированное нарушение функций печени;

— декомпенсированное нарушение функций почек;

— декомпенсированное нарушение функций сердечно-сосудистой системы;

— психические заболевания с психотическим компонентом;

— закрытоугольная глаукома;

— одновременный прием с неселективными ингибиторами МАО; сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В (что эквивалентно неселективному ингибированию МАО);

— возраст до 25 лет (должно быть закончено развитие костного скелета);

— беременность;

— женщины детородного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции.

— повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду и .другим компонентам препарата

Мадопар противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции.

Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат следует немедленно отменить.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что Мадопар может вызывать нарушения развития скелета у плода.

Неизвестно, выделяется ли бенсеразид с грудным молоком. При необходимости применения Мадопара в период лактации грудное вскармливание следует прекратить, т.к. нельзя исключить нарушения развития скелета у ребенка.

Противопоказан при декомпенсированном нарушении функции печени.

Противопоказан при декомпенсированном нарушении функции почек.

Самопроизвольные движения (например, типа хореи или атетоза), которые иногда возникают на более поздних стадиях лечения, обычно можно устранить или ослабить до приемлемого уровня, уменьшив дозу.

У лиц с повышенной чувствительностью возможно развитие соответствующих реакций.

В период лечения следует контролировать функцию печени, почек, картину периферической крови; пациентам требуется тщательное наблюдение для выявления возможных психических побочных реакций.

У пациентов с сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и соответственно корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Пациентам с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

Капсулы Мадопара ГСС нельзя открывать перед употреблением, иначе эффект непрерывного контролируемого высвобождения активного вещества теряется.

В ходе лечения нужно проверять функцию печени и формулу крови.

Больных необходимо тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных явлений.

Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении Мадопара после приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже.

Биодоступность Мадопара ГСС составляет 50-70% от обычного Мадопара и не зависит от приема пищи.

По возможности, прием Мадопара следует прекратить за 12-48 ч перед хирургическими вмешательствами, требующими общего обезболивания (за исключением неотложных случаев), поскольку у больного, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Мадопар нельзя отменять резко во избежание развития злокачественного нейролептического синдрома (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение КФК в сыворотке), который может представлять угрозу для жизни. При возникновении таких симптомов больной должен находиться под наблюдением врача (при необходимости быть госпитализированным) и получать соответствующую симптоматическую терапию. После соответствующей оценки состояния больного возможно повторное назначение Мадопара.

При необходимости назначения Мадопара пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, интервал после окончания приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должен составлять не менее 2 недель. Однако селективные ингибиторы МАО типа В (такие, как лазабемид или селегилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (такие, как моклобемид) можно назначать и на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности больного в плане эффективности и переносимости.

Возможно влияние леводопы на результаты лабораторного определения содержания катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы.

У больных, получающих Мадопар, проба Кумбса может давать ложноположительные результаты.

Прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.

Симптомы: непроизвольные движения, спутанность сознания, бессонница, реже - тошнота, рвота или аритмии.

Лечение: промывание желудка, контроль функции дыхания и состояния сердечно-сосудистой системы. Может потребоваться назначение дыхательных аналептиков и/или антиаритмических препаратов или, в соответствующих случаях, нейролептики.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении тригексифенидила (антихолинергический препарат) с обычными лекарственными формами Мадопара происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС не влияет на фармакокинетику леводопы.

Назначение антацидов вместе с Мадопаром ГСС снижает степень всасывания леводопы на 32%.

Сульфат железа снижает C_max в плазме крови и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетические взаимодействия с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики, агонисты опиоидных рецепторов и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.

Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (такими препаратами, как адреналин, норадреналин, изопротеренол или амфетамин, которые стимулируют симпатическую нервную систему), поскольку леводопа может потенцировать их действие. При необходимости одновременного применения следует тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости - уменьшить дозы симпатомиметиков.

Допускается комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами допамина), однако это может усиливать не только терапевтическое действие, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы Мадопара или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор КОМТ, может потребоваться уменьшение дозы Мадопара. Если начато лечение Мадопаром, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Мадопар "125" в форме капсул следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности – 3 года.

Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125" следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности – 3 года.

Мадопар ГСС "125" в форме капсул следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности – 3 года.

Мадопар "250" в форме таблеток следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности – 4 года.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.