Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus baccata. Механизм действия обусловлен способностью стимулировать сборку дефектных микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе митоза, что нарушает процесс деления клетки.

Всасывание

После в/в введения препарата динамика концентрации паклитаксела в плазме описывается двухфазной кривой.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 89-98%. Паклитаксел в значительной степени распределяется во внесосудистое пространство. После введения препарата в дозе 170 мг/м² и выше терапевтические концентрации паклитаксела в плазме крови определяются в течение 6-12 ч, что позволяет сократить время инфузии до 3 ч.

Метаболизм и выведение

Паклитаксел в основном биотрансформируется в печени. Выделяется преимущественно с желчью в виде метаболитов, в неизмененном виде с мочой в небольшом количестве (от 1.3 до 12.6% в зависимости от величины введенной дозы).

— рак яичников;

— рак молочной железы;

— немелкоклеточный рак легких.

Для предупреждения развития тяжелых реакций повышенной чувствительности перед введением Митотакса всем пациентам следует проводить премедикацию с применением ГКС, блокаторов гистаминовых H₁- и H₂-рецепторов. Примерная схема премедикации включает: дексаметазон для приема внутрь в дозе 20 мг (или эквивалентная доза другого ГКС) за 12 и 6 ч до введения Митотакса; дифенгидрамин в дозе 50 мг (или его эквивалент)и циметидин в дозе 300 мг (или ранитидин в дозе 50 мг) за 30-60 мин до введения препарата Митотакс.

Митотакс вводят в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе из расчета 175 мг/м² или 135 мг/м², соответственно, с интервалами между введениями 3 недели. Препарат применяют в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином (при раке яичников и немелкоклеточном раке легких) или с доксорубицином (при раке молочной железы).

Введение препарата не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл, а тромбоцитов - до 100 000/мкл. Пациентам, у которых после введения Митотакса наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени), или во время предыдущих курсов терапии паклитакселом отмечалась тяжелая форма периферической невропатии для проведения дальнейшего лечения дозу Митотакса следует снизить на 20%.

Правила приготовления, введения и хранения раствора

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением. Концентрат для инфузии разводят 0.9% раствором натрия хлорида, или 5% раствором декстрозы (глюкозы), или 5% раствором декстрозы в комбинации с 0.9% раствором натрия хлорида, либо комбинацией раствора Рингера и 5% раствора декстрозы, при этом конечная концентрация паклитаксела в растворе должна составлять от 0.3 до 1.2 мг/мл.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора может сохраняться.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Митотакс, может вызвать экстракцию ди(2-гексил)-фталата из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень такого вымывания увеличивается при повышении концентрации раствора и со временем. При приготовлении, хранении и введении препарата Митотакс нельзя пользоваться оборудованием, содержащим детали из ПВХ.

Хранить приготовленный раствор для инфузий следует в бутылках из стекла или пропилена, либо в мешках из полипропилена или полиолефинов, а введение осуществлять, используя инфузионные системы, внутренняя поверхность которых изготовлена из полиэтилена, и имеющие мембранный фильтр с размером пор не более 0.22 мкм.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемии. Степень подавления кроветворения, преимущественно гранулоцитарного ростка, является основным токсическим дозолимитирующим фактором. Максимальное снижение числа нейтрофилов наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, брадикардия; редко - артериальная гипертензия; в отдельных случаях - тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов верхних конечностей, тромбофлебит. Частота и тяжесть анемии не зависят от дозы и режима дозирования паклитаксела, а зависят от исходного содержания Hb.

Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, эмболия легочной артерии; у пациентов, одновременно проходящих курс лучевой терапии, - лучевой пневмонит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии; в отдельных случаях - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия; невропатии, приводящие к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии (связанные с изменениями на уровне вегетативной нервной системы).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, повышение активности АСТ, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в плазме крови; возможно - явления непроходимости, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии; в единичных случаях - некроз печени, печеночная энцефалопатия.

Дерматологические реакции: алопеция; редко - нарушение пигментации, обесцвечивание ногтевого ложа.

Аллергические реакции: в первые часы после введения - одышка, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, ангионевротический отек; в единичных случаях - озноб, боли в спине.

Местные реакции: боли, отек, эритема, индурация и пигментация крови в месте инъекции; при экстравазации - целлюлиты.

Прочие: астения, общее недомогание.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

— исходное количество нейтрофилов менее 1500/мкл;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствиsельность к компонентам препарата, а также к другим препаратам, в состав лекарственной формы которых входит полиоксиэтилированное касторовое масло.

Митотакс противопоказан к применению во время беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях установлено, что паклитаксел отрицательно влияет на репродуктивные функции, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Препарат следует применять только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

При применении Митотакса в комбинации с цисплатином первым вводят Митотакс, а затем цисплатин.

В первые часы введения Митотакса следует проводить тщательный контроль за жизненно важными функциями организма из-за риска развития реакций повышенной чувствительности. При возникновении тяжелых реакций инфузию Митотакса следует немедленно прекратить и начать проведение симптоматической терапии. Повторное введение Митотакса недопустимо.

При работе с Митотаксом следует соблюдать необходимые меры предосторожности, как и при использовании других цитотоксических препаратов. Необходимо пользоваться перчатками и избегать попадания препарата на кожу и слизистые оболочки.

Результаты экспериментальных исследований

В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, установлен мутагенный эффект паклитаксела.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Митотакс у детей не установлены.

Симптомы: усиление описанных побочных эффектов, прежде всего со стороны кроветворения, пищеварительной и нервной систем.

Лечение: проводят симптоматическую терапию (противорвотные средства, ГКС, блокаторы гистаминовых рецепторов).

Специфического антидота нет.

При неправильной последовательности введения Митотакса и цисплатина (т.е. цисплатин вводится до Митотакса) снижается клиренс и усиливаются токсические эффекты паклитаксела.

Одновременное применение Митотакса с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

При совместном применении Митотакса с кетоконазолом метаболизм паклитаксела замедляется (применение такой комбинации требует осторожности).

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 2 года.